水蛭是一种生长在沼泽、湖泊及水田里的软体动物，属蚂蝗科，拉丁学名为Hirude nipponica Whitman，入药者仍是日本医蛭、宽体金线蛭及茶色蛭总称。目前重组水蛭素已在瑞士、日本获准上市，我国也在审批之中。为了使它成为更强的抗栓药，仍有一些实验室正在应用蛋白质工程对其进行改造。我们回顾这一抗栓药物的研究简史，或许对发展我国生物技术有所借鉴和裨益。

　　 1 水蛭素抗血栓分子药理
　　 1884年Haycraft首先发现新鲜医用水蛭Hirude medicinalis提取物含抗凝血物质，但直至1995年Markwardt等从医用水蛭中才分离出水蛭素（hirudin,HV)，共有7种异构体。1984年Dodt首先测出其一级结构，确认HV是一条含65个左右氨基酸的多肽。根据提取的体位的不同，HV有几种形式：（1）从口部提取的具有高活的HV-2，其N末端是Ile，全长65个氨基酸；2）从头部提取的HV－1，其活性仅为口部的22％，N端是ValVal，与HV－2差9个氨基酸；3）从身体其他部位提取的HV－3，其活性近乎于零。
　　 HV通过和凝血酶直接结合而发挥抗凝血作用。凝血醇是血液凝固、止血过程和血栓形成的中心酶之一。它专一性地水解纤维蛋白原上的Agr－Gly键，使之转变成纤维蛋白；纤维蛋白相互作用会进一步形成血栓。凝血酶由A，B条链构成，有几个结构域：（1）活性部位位于B链Ser－195；（2）位于活性部位附近的底物结合槽；（3）由碱性氨基酸组成的纤维蛋白原识别部位，又称阴离子结合外部位（anion－binding exosite，ABE）。
　　 HV的2个结构域通过不同的机制分别和凝血酶相互作用，抑制其活性。其C端长链通过和凝血酶的纤维蛋白原识别部位结合，拮抗凝血酶对纤维蛋白原的识别。凝血酶B链中的7个Lys残基参与此影响，彼此间通过离子作用和疏水作用相互作用，而HV的N末端核心结构域通过和凝血酶的活性部位结合而抑制它的催化活性。实验还表明，HV同凝血酶活性部位和结合部位的结合具有协同性。
　　 临床实验结果也表明，HV的抗栓作用不需要其它因子的作用；又不会引起出血等副作用。其效果超过小分子肝素。因此被认为是2010年前最强的可逆性凝血酶直接抑制剂。全球约有20亿美元市场销售量。